Гены циркадного ритма и проблемы с психикой.
Крики петухов на рассвете. Утреннее солнце медленно расцветает в небе. Светлячки мерцают в сумерках. Так было всегда, и кто мы такие, чтобы это менять?
Большинство людей интуитивно понимают, что циркадные ритмы - это то, что объединяет и разделяет все живое на дневной и ночной мир. Растения реагируют на солнечный свет, используя фотосинтез для производства энергии и складирования сахаров в дневное время, ночные мыши делают все важные дела по ночам, а жаворонки щебечут утром.
Но нам, с нашим современным подходом, становится все труднее понять, насколько глубоко циркадные ритмы заложены в нас, людях. Любой биолог-эволюционист может сказать вам, что “циркадные часы” давно эволюционировали у разных видов, и нет никаких аргументов в пользу того, что все животные и растения следуют циркадным ритмам: от сине-зеленых водорослей, готовящихся к восходу солнца, до гораздо более сложных организмов с ночными и суточными циклами.
Почему нам так трудно понять, что на людей так же, если не сильнее, влияют свет и тьма?
Человеческая гордыня? "Мы выше животных и смогли победить ритмы природы". Мы создали огромное количество приспособлений, чтобы победить ночную тьму, и теперь наше общество функционирует 24 часа в сутки. Шоу продолжается бесконечно.
Эта человеческая одержимость покорением ночи, постоянные суета и шум, возможно, являются причиной многих болезней: расстройства настроения, рак, болезни сердца, деменция и диабет лишь основные из них. Исследования показывают, что циркадные сбои лежат в основе большинства хронических проблем со здоровьем.
Существует множество фактов, свидетельствующих о том, что игнорирование циклов свет/тьма резко отрицательно сказывается на нашем состоянии.
Это гораздо глубже, чем просто стандартный совет, что вы должны хорошо спать. Все знают, что они должны хорошо спать - и большинство игнорируют это. Сон действительно важен, но он является лишь побочным продуктом правильной циркадной функции.
Изучение обычно начинается с наблюдения феномена. Об этом говорят, углубляются, интересуются, и возникают теории. Но истинное понимание феномена или болезни приходит с пониманием механизмов, которые его вызывают, это так называемый реверс-инжиниринг. Один из способов реинжиниринга хронических заболеваний - обратить внимание на гены, которые вызывают повышенный риск заболевания. Моделирование болезненного состояния обычно производится на животных с использованием генетических манипуляций или устранения гена, чтобы увидеть эффект. Разумеется, в биологии все значительно сложнее и запутаннее, чем в технике, но принцип остается тем же.
Генетика оказывает критическое влияние на циркадные циклы. У людей (как и у животных) есть несколько основных генов, которые регулируют внутренние ритмы: подъем и спад уровня гормонов, колебания уровня ферментов, восстановление клеток, температура тела и цикл сна/бодрствования.
Наш основной циркадный ритм определяется повышением уровня двух белков, CLOCK и BMAL1, которые работаю в паре каждый день. Уровни CLOCK и BMAL1 повышаются в дневное время, в итоге достигая достаточно высокого уровня, чтобы подавить самих себя, что приводит к смене цикла, активируя вторую половину циркадных генов: PER (период) и CRY (криптохром). Этот цикл обратной связи работает примерно в 24-часовом ритме.
Обратите внимание на слово примерно. Слово сircadian происходит от латинских слов “вокруг” и “день”. Вокруг дня.
Суточные колебания наших циркадных ритмов обычно занимают чуть более 24 часов у людей, а у животных эти периоды бывают чуть короче. Время CLOCK и BMAL1 должно регулярно устанавливаться и регулироваться нашими усилиями.
Итак, задает начало нашего ежедневного ритма утренний солнечный свет.
Более короткие волны солнечного света (450-480 нм), которые мы воспринимаем как “синий свет”, возбуждают фоторецептор в сетчатке глаза, который сигнализирует о начале дня. Подобно замку и ключу, определенная длина волны синего света вызывает возбуждение молекулы, отправляя сигнал для запуска циркадных часов. (Если вспомнить биологию, этот же механизм работает при фотосинтезе с определенной длиной волны света, возбуждающего пигмент хлорофилла внутри хлоропласта).
Как вы помните из школьной программы, в сетчатке образуются только палочки и колбочки, которые формируют изображения. Вы можете быть удивлены, обнаружив, что в глазу существует третий тип фоторецепторов, известный как изначально светочувствительные ганглиозные клетки сетчатки (ipRGС). Синий светочувствительный пигмент в этих клетках известен как меланопсин, открыли его только 20 лет назад.
Итак, если наши глаза не должны подвергаться воздействию света ночью, как насчет того, что у нас был свет в ночи с незапамятных времен? Наши предки - пещерные люди - впервые зажгли огонь для обогрева своих пещер и, конечно, не прятались от света костров, чтобы хорошо выспаться. Поэтому камин, печь, свечи, керосиновые лампы и т.д. дают приятное теплое свечение: это в основном желтый и красный цвет спектра, который очень полезен для расслабления.
Более 100 лет назад мы покорили ночь электрическим светом, но раньше были лампы накаливания, которые излучали теплый желтоватый свет с небольшим количеством волн синего спектра. Черно-белые телевизоры появились в домах в 50-х годах, и к 1980-м годам с появлением цветных телевизоров в ночи вспыхнул синий мерцающий свет, когда мы уселись, как приклеенные, за любимыми шоу и сериалами.
Перенесемся еще на тридцать лет вперед, в современную эпоху таких вездесущих устройств, как сотовые телефоны, планшеты и ноутбуки, которые излучают как раз короткие голубые волны. Добавьте к этому эффекты светодиодных и компактных люминесцентных ламп, которые создают в своем спектре острые пики длин волн синего цвета - их чистый белый свет как содержит много синего возбуждающего света.
Получается, что вечером и ночью мы буквально бомбим рецепторы нашей сетчатки светом с неправильной длиной волны (480 нм), который сигнализирует нашему мозгу, что сейчас день.
Все эти основные циркадные колебания происходят в области мозга, называемой супрахиазматическим ядром (SCN).
Расположенное в гипоталамусе, ядро SCN подключено к сетчатке и получает сигнал от ipRGC. Интересный факт о супрахиазматическом ядре заключается в том, что, когда оно изолировано от остальной части мозга, клетки все еще поддерживают электрические и молекулярные ритмы - часы продолжают тикать.
Это помогает представить себе взлеты и падения циркадных генов как синусоидальную волну, причем важны и амплитуда (высота) волны, и фаза (продолжительность времени), влияющая на нас.
Давайте углубимся в некоторые научные исследования, которые доказывают важность циркадных ритмов.
Расстройства настроения.
В 2005 году 9,5% взрослого населения страдали расстройствами настроения. Статистика 2016 года показывает, что 18,3% взрослого населения земного шара страдают психическими заболеваниями (а это немного более широкое понятие, чем просто расстройства настроения). Эта тема актуальна для многих из нас, и наука, связывающая расстройства настроения с циркадной дисфункцией, приводит к новым решениям и альтернативам психиатрическим препаратам, которые так часто сопровождаются нежелательными побочными эффектами.
Сезонные аффективные расстройства.
Давайте начнем с простого и очевидного примера: сезонное аффективное расстройство (САР) - это широко известное нарушение, которое включает в себя возникновение депрессивных симптомов при смене дневного света осенью или зимой. САР поражает от 2 до 9% населения, в зависимости от широты. Считается, что САР вызывает снижение интенсивности или яркости света, а не более короткое время дневного света. Одним из эффективных методов лечения сезонного аффективного расстройства является терапия ярким светом.
Исследование дневных (активных в дневное время) крыс показало, что уменьшение интенсивности света может вызывать тревожное поведение. Тусклый свет был прямой причиной нарушения настроения. Исследователи также обнаружили, что снижение интенсивности света вызвало увеличение выработки кортикостерона. Кортикостерон у грызунов эквивалентен выработке кортизола у людей.
Биполярное расстройство.
Связь между циркадным нарушением и биполярным расстройством была известна еще до 1970-х годов. Биполярные пациенты с укороченным циркадным периодом - это те, кто реагирует на карбонат лития, который, как недавно было показано, ингибирует GSK3-beta, фермент, нарушение регуляции и экспрессии которого связывают с возникновением биполярного расстройства. Риск развития биполярного расстройства в течение жизни составляет немногим более 2%, причем наиболее вероятный возрастный период - 17-27 лет. Мутация в гене CLOCK заставляет людей ложиться спать очень поздно, что также связано с удвоением риска биполярного заболевания.
Депрессия.
Большое депрессивное расстройство (БДР) также связано с циркадным сбоем. Наши уровни нейротрансмиттеров серотонина, норэпинефрина и дофамина колеблются в зависимости от циркадного ритма в течение дня. Более того, MAOA (моноаминоксидаза A), которая блокирует передачу сигналов допамина, является транскрипционной мишенью для основных циркадных генов, BMAL1 и PER2.
Обратите внимание, как работают антидепрессанты. Исследования показывают, что они вызывают фазовые сдвиги. Считается, что СИОЗС (селекционные ингибиторы обратного захвата серотонина) увеличивают серотонин в супрахиазматическом ядре, и отчасти их эффективность объясняется тем, что они изменяют циркадный ритм организма.
Это возвращает нас к спору о курице или яйце. Являются ли расстройства настроения причиной изменений в циркадных ритмах или изменения циркадных ритмов вызывают расстройства настроения? Как бы там ни было, взаимосвязь очень четкая.
Одним из веских аргументов в пользу циркадной дисфункции, вызывающей расстройства настроения, является то, что генетические варианты в основных циркадных генах связаны с повышенным риском развития серьезного депрессивного расстройства, биполярного расстройства и тревоги. Другая мощная связь заключается в том, что изменение гена CLOCK у мышей может привести к депрессии. Один специфический штамм, называемый CLOCKdelta19, вызывает более длительный циркадный период с манией и беспокойством при дневном свете и прекрасным настроением в темноте, что в итоге приводит к беспомощности, отчаянию, беспокойству и увеличению веса.
Но не все циркадные генные мутации вызывают расстройства настроения. Это приводит исследователей к гипотезе, что свет, а не циркадный ритм - ключ к управлению психическим состоянием.
Наблюдение за развитием депрессии у животных дает еще больше поводов для спора. Хронический легкий стресс вызывает у мышей ослабление амплитуды циркадных ритмов. Это также вызывает подавление амплитуд суточных колебаний температуры и выработки кортикостерона.
Что показывают исследования на людях?
Работники со сменным графиком подвержены повышенному риску депрессии. Хотя цифры варьируются в зависимости от исследования, в метаанализе 2017 года была получена консервативная оценка увеличения риска депрессии на 43% для тех, кто работает в ночную смену.
Обнаружение факта, что циркадные генетические нарушения могут вызывать расстройства настроения, является убедительным доказательством того, что циркадные нарушения приводят к расстройствам настроения. Так, мутация гена PER3, которая вызывает наследственное расстройство фазы сна (люди, у которых она есть, хотят ложиться спать очень рано вечером и вставать очень рано утром), также является причиной сезонного аффективного расстройства. И эта депрессия очень заметно связана именно со светом.
Исследование пациентов с депрессией рассматривало экспрессию генов в момент смерти (невозможно провести много исследований in vivo по экспрессии генов в мозге живых людей). По сравнению с пациентами без депрессии, которые умерли в одно и то же время суток, наблюдалась фазовая задержка в экспрессии генов, тесно связывающая изменения циркадного ритма с депрессией.
Нарушение сна сопровождается изменением циркадных ритмов, а нарушения сна являются отличительной чертой как биполярного расстройства, так и депрессии. Предполагается, что ослабленные и смещенные циркадные ритмы могут объяснить нарушения сна при расстройствах настроения. Действительно, сглаженные колебания температуры (температура нашего тела должна падать ночью) и ослабленные гормональные процессы - причина депрессии. Доказано, что у биполярных пациентов экспрессия циркадных генов является фазой, прогрессирующей в маниакальных состояниях, и задерживается в периоды депрессии.
Недавнее исследование блокаторов синего света для биполярных пациентов имело очень положительные результаты. В исследовании участвовали две группы пациентов, одна из которых носила блокирующие очки с 6 вечера до 8 утра в течение семи дней, в то время как другая группа носила прозрачные линзы. Через семь дней у группы, носящей очки с блокировкой синего света, снизилась шкала оценки тревожности на 14,1 по сравнению с группой плацебо, у которой было снижение на 1,7. Простой, недорогой и эффективный блокатор синего света по вечерам привел к удивительным результатам уже через неделю.
Итак, очевидные выводы:
Мы - общество, которое постоянно испытывает стресс.
Большинство из нас проводят большую часть нашего дня в помещениях с небольшим количеством света (по сравнению с солнечным светом).
Мы используем электронные устройства с синим светом, который вводит в заблуждение наше тело и путает день с ночью.
Все это оказывает резко отрицательное влияние на наш циркадный ритм.
Лайфхаки.
1. Блокируйте синий свет ночью.
Используйте очки с линзами янтарного или оранжевого цвета вечером за пару часов до сна. Не нужно носить их постоянно, но будьте внимательны: какие-то минуты голубого света не вовремя, могут задержать выработку мелатонина на некоторое время. В одном исследовании было обнаружено увеличение выработки мелатонина на 50% после всего лишь двух недель ношения таких очков. Обязательно найдите те, которые блокируют 100% длин волн синего света.
Перестаньте смотреть телевизор по вечерам, избегать чтения с ярких экранов и воздерживайтесь от просмотра мобильных телефонов, планшетов и ноутбуков. Объедините “цифровой карантин” с приглушением освещения в доме. Используйте лампочки, которые имеют красный оттенок, и вы в шаге от полного восстановления своих циркадных часов.
2. Используйте яркий свет в течение дня.
Солнечный свет в дневное время действительно важен. Нет способа получить достаточно яркости от обычных лампочек в течение дня. Попробуйте позавтракать и пообедать на свежем воздухе или припарковаться подальше от работы и немного погулять на солнце перед началом рабочего дня. Сделайте своим приоритетом “терапию” солнечным светом. Исследование показывает, что даже сидение у окна в офисе может помочь. Другое исследование показало, что увеличение утреннего света уменьшило депрессию и улучшило качество сна.
Приборы для “светотерапии” становятся все более и более распространенными, и их исследования показывают эффективность при лечении не только сезонного аффективного расстройства. Недавнее клиническое исследование показало, что "светотерапия" эффективна при послеродовой депрессии, а другое исследование у пациентов с деменцией также показало, что терапия ярким светом эффективна, что подтверждают тысячи исследований.
3. Организуйте полную темноту ночью.
“Темная” терапия была протестирована на некоторых пациентах с биполярным расстройством. Они 10 часов в сутки находились в полной темноте. и это привело к выраженной стабилизации настроения. Мы тоже можем извлечь выгоду из ночной блокировки всех источников света в наших спальнях. Купите несколько полностью блокирующих свет штор и закройте все маленькие светодиодные огоньки: на зарядных устройствах, роутерах, сетевых фильтрах и т.д.
