Экзогенные кетоны: за и против.
Когда мы говорим о кетонах, то чаще всего имеем в виду первичные метаболиты жирных кислот - бета-гидроксибутират (βOHB) и ацетоацетат (AcAc).
Экзогенные кетоны (также известные, как кетоновые добавки) и хорошо составленные кетогенные диеты имеют по крайней мере одну общую черту: они приводят к увеличению концентрации бета-гидроксибутирата (BOHB) в крови, но в целом связаны с очень разными проявлениями и бонусами кетоза, его метаболическими и физиологическими последствиями.
Нельзя сказать, что эти способы аналогичны только потому, что они приводят к повышению уровня бета-гидроксибутирата в крови.
Обратимся к истории эволюции. В течение нескольких миллионов лет единственным способом использования кетонов в качестве топлива для людей было ограничение углеводов на достаточно продолжительное время, чтобы заставить печень заняться их производством.
Многие люди с трудом принимают такой вариант питания. Стереотип, что углеводы полезны, а жиры вредны, очень устойчив.
В ответ на это появилась некая альтернатива кето рациону: потребление кетонов в форме пищевой добавки.
Давайте обсудим, как экзогенные кетоны меняют уровень кетонов в крови и как они могут влиять на здоровье и болезни по сравнению с кетонами, вырабатываемыми в организме.
Два основных кетона, вырабатываемых печенью, - это бета-гидроксибутират (BOHB) и ацетоацетат (AcAc).
Подсчитано, что кето адаптированный взрослый человек может вырабатывать 150 или более граммов кетонов в день в период адаптации и около 50-100 граммов в день на правильно составленной кетогенной диете.
Ацетоацетат распадается естественным образом, образуя ацетон, который выходит через легкие и почки, создавая “химический” запах при дыхании, когда уровень кетонов высок.
Большая часть ацетоацетата, вырабатываемого в печени, поглощается мышцами и превращается в бета-гидроксибутират.
Когда мышцы и почки начинают взаимодействовать с кетонами, их “взаимоотношения” меняются в течение первых нескольких недель и месяцев, и, таким образом, соотношение AcAc к BOHB в крови значительно изменяется в течение первой или двух недель.
Считается, что кетоны - это универсальное топливо, но разные типы кетонов играют разные роли в регулировании генов и клеточных функций.
В частности, в регуляции генов бета-гидроксибутират, по-видимому, играет более значительную роль, чем ацетоацетат, зато AcAc силен в передаче сигналов регенерации мышц.
Источники и составы экзогенных кетонов.
Два соединения, называемые «кетоновыми телами» (BOHB и AcAc), производятся практически всеми живыми организмами: от водорослей до млекопитающих. Но больших концентраций кетонов в пище нам не найти.
По этой причине источником большинства экзогенных кетонов является химический синтез. Кроме того, большинство современных исследований кетоновых добавок сосредоточено на бета-гидроксибутирате, потому, что AcAc химически нестабилен - он медленно распадается с образованием ацетона, выделяя одну молекулу CO2.
У кето адаптированного человека метаболизм ацетоацетата очень быстрый: ежедневно окисляется до 100 граммов или более, небольшое количество теряется с дыханием и мочой. Но поскольку этот распад происходит самопроизвольно, без помощи ферментов, тоже самое случается с AcAc в напитках или продуктах питания (даже в герметичном контейнере), что сокращает срок хранения продуктов, содержащих AcAc.
Таким образом, все современные кетоновые добавки состоят из бета-гидроксибутирата в той или иной форме, а не из естественной смеси бета-гидроксибутирата и ацетоацетата, вырабатываемой печенью.
Формы бета-гидроксибутирата - это объект тщательных исследований, потому что каждая из этих форм может подходить для достижения определенных целей.
Кетоновые соли и эфиры.
За исключением новой формы - это недостаточно изученный поли-бетагидроксибутират - существуют два основных варианта пищевых добавок бета-гидроксибутирата: соли, полученные из жирных кислот, и сложные эфиры, образованные в результате реакции кислоты и спирта.
Кетоновые соли.
Кетоновые соли обычно содержат натрий, калий, кальций или магний в качестве катиона. Поскольку катионы различаются по молекулярной массе и валентности (1+ или 2+), количество минералов на грамм BOHB варьируется от 10% для соли магния до 27% для соли калия.
Учитывая, что рекомендуемое суточное потребление этих минералов колеблется от нескольких сотен миллиграммов до 5 граммов, в то время как ежедневное потребление кетонов для достижения уровня пищевого кетоза в крови должно быть порядка 50 граммов, эффективность добавки оказывается под большим сомнением из-за риска гиперминерализации организма.
Если принимать кетоны в виде одной соли, то 50 г BOHB в день потребует ежедневного потребления 5,8 г Mg ++, 9,6 г Ca ++, 11,0 г Na + или 18,8 г K +. Это слишком высокая доза даже при дробном приеме.
Другая проблема, связанная с составами солей, заключается в том, что они, будучи солями слабых кислот, оказывают ощелачивающее метаболическое действие, которое может оказывать влияние на рН крови и функцию почек.
Кетоновые эфиры.
Кетоэфиры больше подходят для получения высоких доз бета-гидроксибутирата, но у вас могут возникнуть проблемы со стороны ЖКТ.
Было проведено довольно обширное исследование соединения 3-гидроксибутил-3-гидроксибутирата, который превращается в бета-гидроксибутират.
В исследовании с участием стройных спортсменов приблизительная доза в 50 граммов повысила уровни BOHB в крови до 3 мМоль через 10 минут и достигла 6 мМоль через 20 минут.
Субмаксимальные физические нагрузки привели к увеличению времени выведения кетонов с 2 до 3 часов и способствовали эффективному использованию энергии во время тренировок.
Было показано, что эта добавка значительно снижает аппетит после однократного приема, но ее долгосрочное влияние на массу тела не изучалось. Также нет информации о влиянии на уровень глюкозы в крови у людей с диабетом 2 типа, хотя при однократном тесте на толерантность к глюкозе наблюдалось снижение уровня сахара в крови.
Какой кетоз лучше: пищевой или химический?
Стимулом для повышения уровня кетонов в ответ на правильно сформулированную кетогенную диету является ограничение углеводов в рационе, которое дает и множество других бонусов.
Хотя оба способа - эндогенный и экзогенный - введут вас в состояние кетоза, не стоит считать их одинаково полезными. Если вы просто принимаете кетоны и не ограничиваете углеводы, у вас будет совершенно иные метаболические результаты.
С помощью солей и эфиров вы можете достигнуть уровня BOHB в крови в диапазоне 1-3 мМоль, что аналогично 7 дням правильно составленной кетогенной диеты у людей, чувствительных к инсулину, и значительно ниже уровня кетонов после 7 дней полного голодания.
У людей с серьезной инсулинорезистентностью кетоновые эфиры могут обеспечивать более высокие уровни кетонов в крови, чем кетогенная диета (в отличие от кратковременного голодания).
Другим важным различием между пищевым и химически индуцированным кетозом являются положительные изменения метаболизма и улучшение митохондриального здоровья.
Это заслуга правильно составленной кетогенной диеты, а не добавок.
Еще следует учитывать, что в пищевом кетозе печень постоянно синтезирует кетоны и отправляет их в кровь.
Кетоновые же добавки провоцируют резкие выбросы кетонов и не оказывают столь же благотворного системного воздействия на организм. Как эти вспышки влияют на метаболические и сигнальные реакции, пока неясно.
Очевидно, что некоторые из преимуществ пищевого кетоза могут быть связаны с повышенными уровнями бета-гидроксибутирата в кровотоке, но не менее интересные положительные эффекты появляются постепенно при уровнях 0,5 мМоль или даже ниже.
Таким образом, где находится планка минимального уровня эффективного кетоза, еще предстоит определить.
Практические рекомендации по профилактике и лечению хронических заболеваний.
Пока нет более точной информации об оптимальных уровнях кетонов в крови, очень сложно определить дозировку и продолжительность приема кетонов.
Однако, если вы активно тренируетесь, вам, вероятно, потребуются значения в диапазоне от 0,5 мМоль до 1,0 мМоль.
При существующих составах кетоновых солей даже 50 граммов в день - это серьезный профицит по отношению к рекомендуемой суточной норме. Таким образом, потенциальные преимущества этих добавок значительно ниже рисков. Лучше употреблять их понемногу, в сочетании с кетогенной диетой.
Для сложных кетоновых эфиров вполне допустимы дробные приемы по 20-30 граммов несколько раз в день. Так эти добавки могут самостоятельно поддерживать умеренный уровень кетонемии без ограничения потребления углеводов.
Кетоновые эфиры могут оказать положительное влияние на сердечно-сосудистую систему и мозг, улучшить ситуацию с воспалением и окислительным стрессом. Но они снижают концентрацию циркулирующих свободных жирных кислот и подавляют выработку инсулина, и их длительное использование при инсулинорезистентности может способствовать увеличению веса, если оно не сочетается с ограничением углеводов.
Другим препятствием для длительного использования кетоновых добавок являются их плохие вкусовые качества и высокая стоимость.
Когнитивная функция, болезнь Альцгеймера и рак.
Есть очень интересные исследования на животных, а также небольшие неконтролируемые исследования людей с нейродегенеративными заболеваниями и раком с применением кетогенных диет и / или экзогенных кетонов.
В некоторых случаях, когда у пациента нет когнитивных ресурсов для соблюдения правильно сформулированной кетогенной диеты, или когда целевых уровней бета-гидроксибутирата в крови трудно достичь с помощью диеты, кетоновые добавки могут помочь в профилактике, контроле или даже лечении этих заболеваний.
Резюме.
Кетоновые добавки быстро и кратковременно повышают концентрации бета-гидроксибутирата в крови. На первый взгляд, это должно способствовать положительным эффектам. Но есть как положительные, так и нейтральные и отрицательные явления.
Следует учитывать и различные формы кетонов (соли против сложных эфиров), и то, с какой пищей они поступают в организм (углеводы, 0 углеводов, минералы), диеты (кетогенные и высокоуглеводные), а также периоды дозирования и уровень адаптации.
Это лишь некоторые важные факторы, которые могут определять метаболические реакции на добавки кетонов. Но пока в этой области больше вопросов, чем ответов.
Проект, кто хочет погрузиться в тему кето
Материалы:
Clarke K, Tchabanenko K, Pawlosky R, Carter E, King MT, Musa-Veloso K, Ho M, Roberts A, Robertson J, Van Itallie TB, Veech RL. Kinetics, safety and tolerability of (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate in healthy adult subjects. Regul Toxicol Pharmacol. 2012; 63: 10.1016/j.yrtph.2012.04.008.
Clarke K, Veech RL. US Patent 8,642,654, 2014 Cox PJ, et al. Nutritional Ketosis Alters Fuel Preference and Thereby Endurance Performance in Athletes. Cell Metabolism. 2016; 24:256-268.
Cunnane SC, Courchesne-Loyer A, St-Pierre V, Vandenberghe C, Pierotti T, Fortier M, Croteau E, Castellano CA. Can ketones compensate for deteriorating brain glucose uptake during aging? Implications for the risk and treatment of Alzheimer’s disease. Ann N Y Acad Sci. 2016; 1367:12-20. doi: 10.1111/nyas.12999.
Dedkova EN, Blatter LA. Role of β-hydroxybutyrate, its polymer poly-β-hydroxybutyrate and inorganic polyphosphate in mammalian health and disease. Front Physiol. 2014; 5: 260. doi: 10.3389/fphys.2014.00260. PMCID: PMC4102118.
Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. CV Protection in the EMPA-REG OUTCOME Trial: A “Thrifty Substrate” Hypothesis. Diabetes Care. 2016; 39:1108-1114.
Féry F, Balasse EO. Ketone body production and disposal in diabetic ketosis. A comparison with fasting ketosis. Diabetes. 1985; 34:326-32.
Gormsen LC, Svart M, Thomsen HH, et al. Ketone Body Infusion With 3‐Hydroxybutyrate Reduces Myocardial Glucose Uptake and Increases Blood Flow in Humans: A Positron Emission Tomography Study. Journal of the American Heart Association. 2017;6:e005066.
Lincoln BC, Des Rosiers C, Brunengraber H. Metabolism of S-3-hydroxybutyrate in the perfused rat liver. Arch Biochem Biophys. 1987; 259:149-56.
Murray AJ, Knight NS, Cole MA, et al. Novel ketone diet enhances physical and cognitive performance. FASEB Journal. 2016; 30:
Myette-Côté E, Neudorf H, Rafiei H, Kieran Clarke K, Little JP. Prior Ingestion of Exogenous Ketone Monoester Attenuates the Glycemic Response to an Oral Glucose Tolerance Test in Healthy Young Individuals. Journal of Physiology. 2018; ‘Accepted Article’; doi: 10.1113/JP275709.
Newport MT,. VanItallie TB, Kashiwaya Y, King MT, Veech RL. A new way to produce hyperketonemia: Use of ketone ester in a case of Alzheimer’s disease. Alzheimers & Dementia. 2015; 11: 99–103.
Newman JC, Verdin E. β-Hydroxybutyrate: A Signaling Metabolite. Annual Review of Nutrition. 2017; 37:51-76.
Owen OE, Felig P, Morgan AP, Wahren J, Cahill GF Jr. Liver and Kidney Metabolism during Prolonged Starvation. J Clin Invest. 1969; 48:574-583.
Poff AM, Ward N, Seyfried TN, Arnold P, D’Agostino DP. Non-Toxic Metabolic Management of Metastatic Cancer in VM Mice: Novel Combination of Ketogenic Diet, Ketone Supplementation, and Hyperbaric Oxygen Therapy. PLoS One. 2015;
Roberts MN, Wallace MA, Tomilov AA, Zhou Z, Marcotte GR, Tran D, Perez G, Gutierrez-Casado E, Koike S, Knotts TA, Imai DM, Griffey SM, Kim K, Hagopian K, Haj FG, Baar K, Cortopassi GA, Ramsey JJ, Lopez-Dominguez JA. A Ketogenic Diet Extends Longevity and Healthspan in Adult Mice. Cell Metab. 2017; 26:539-546.
Sato K, Kashiwaya Y, Keon CA, Tsuchiya N, King MT, Radda GK, Chance B, Clarke K, Veech RL. Insulin, ketone bodies, and mitochondrial energy transduction. FASEB J. 1995; 9:651-8.
Sherwin RS, Hendler RG, Felig P. Effect of ketone infusions on amino acid and nitrogen metabolism in man. J Clin Invest. 1975; 55:1382-1390. doi:10.1172/JCI108057.
Stubbs BJ, Cox PJ, Evans RD, Santer P, Miller JJ, Faull OK, Magor-Elliott S, Hiyama S, M Stirling M, Clarke K. On the Metabolism of Exogenous Ketones in Humans. Front. Physiol. 2017. | https://doi.org/10.3389/fphys.2017.00848 Stubbs BJ.
Cox PJ, Evans RD, Cyranka M, Clarke K, de Wet H. A Ketone Ester Drink Lowers Human Ghrelin and Appetite. Obesity, 2018; 26:269–273. doi:10.1002/oby.22051.
Taggart AKP, Kero J, Gan X, Cai T-Q, Cheng K, Ippolito M, Ren N, Kaplan R, Wu K, Wu TJ, Jin L, Liaw C, Chen R, Richman J, Connolly D, Offermanns S, Wright SD, Waters MG. (D)-β-Hydroxybutyrate Inhibits Adipocyte Lipolysis via the Nicotinic Acid Receptor PUMA-G. J Biol Chem. 2005; 280:26649-26652. doi: 10.1074/jbc.C500213200 Verdin E. NAD+ in Aging, Metabolism, and Neurodegeneration. Science. 2015; 350:1208-1213.
Vettor R, Inzucchi SE, Fioretto P. The cardiovascular benefits of empagliflozin: SGLT2-dependent and -independent effects. Diabetologia. 2017; 60:395–398.
Volek JS, Freidenreich DJ, Saenz C, Kunces LJ, Creighton BC, Bartley JM, Davitt PM, Munoz CX, Anderson JM, Maresh CM, Lee EC, Schuenke MD, Aerni G, Kraemer WJ, Phinney SD. Metabolic characteristics of keto-adapted ultra-endurance runners. Metabolism. 2016; 65:100-10.
Zou X, Meng J, Li L, Han W, Li C, Zhong R, Miao X, Cai J, Zhang Y, Zhu D. Acetoacetate Accelerates Muscle Regeneration and Ameliorates Muscular Dystrophy in Mice. J Biol Chem. 2016; 291:2181-95.
Comments